Endokanabinoidni sistem (ECS) je signalna mreža pri ljudeh in drugih sesalcih. Ima tri dele: receptorje (predvsem CB1 in CB2), prenašalce, ki jih telo izdeluje samo (anandamid in 2-AG), in encime, ki te prenašalce razgrajujejo. Živčnim, imunskim in kožnim celicam pomaga prilagajati njihovo delovanje, prav nanj pa delujejo rastlinski kanabinoidi, kot sta THC in CBD.
Ključna dejstva
- Kaj je to
- Sistem celične signalizacije iz receptorjev, telesu lastnih kanabinoidov in encimov, ki jih tvorijo in razgrajujejo
- Glavni receptorji
- CB1 (predvsem možgani in živci) in CB2 (predvsem imunske celice); oba sta tudi v črevesju, jetrih, kosteh in koži
- Glavni endokanabinoidi
- Anandamid (odkrit leta 1992) in 2-AG (1995)
- Glavni encimi
- FAAH razgrajuje anandamid; MAGL razgrajuje večino 2-AG
- Kje je tu CBD
- CBD se na CB1 in CB2 veže le šibko; deluje večinoma posredno, zato ne povzroča omamljenosti
- Pri živalih
- Prisoten pri psih, mačkah in konjih; Formula Swiss je na Univerzi v Bologni financirala raziskave kartiranja receptorjev pri mačkah in konjih
Kaj je endokanabinoidni sistem?
Endokanabinoidni sistem je eno od komunikacijskih omrežij v telesu. Pregledni članki ga opisujejo kot tri dele, ki delujejo skupaj (Lu in Mackie, 2016):
- Receptorji na površini celic. Najbolj znana sta CB1 in CB2.
- Endokanabinoidi, maščobni prenašalci, ki jih telo izdeluje samo. Najbolje raziskana sta anandamid in 2-AG.
- Encimi, ki te prenašalce tvorijo in jih znova razgradijo, ko opravijo svoje delo.
Posebnost sistema je časovni potek. Večina prenašalcev v živčnem sistemu se izdela vnaprej in shrani. Endokanabinoidi se tvorijo po potrebi iz gradnikov celične membrane, sprostijo se v hipu in se nato hitro razgradijo (Lu in Mackie, 2016).
V možganih potujejo tudi »nazaj«. Živčna celica, ki prejme signal, sprosti endokanabinoide, ti se vrnejo do celice pošiljateljice in ji sporočijo, naj popusti. Raziskovalci temu pravijo retrogradna signalizacija, deluje pa kot regulator glasnosti v komunikaciji med živčnimi celicami.
Znanstveniki ECS opisujejo kot regulator, ki številnim tkivom pomaga ohranjati procese v ravnovesju, stanju, ki mu pravimo homeostaza (Tóth in sod., 2019). Nima ene same naloge. Njegov učinek je odvisen od tega, kje so receptorji in kaj celica v tistem trenutku počne.
Kako so odkrili endokanabinoidni sistem?
Sistem je poimenovan po rastlini konoplje, ker so ga raziskovalci odkrili, ko so skušali ugotoviti, kako THC deluje na telo. Najprej so odkrili receptorje, telesu lastne prenašalce pa pozneje.
| Leto | Odkritje |
|---|---|
| 1988 | V podganjih možganih odkrijejo specifičen kanabinoidni receptor (Devane in sod., 1988) |
| 1990 | Klonirajo gen receptorja CB1 (Matsuda in sod., 1990) in objavijo njegov zemljevid v možganih (Herkenham in sod., 1990) |
| 1992 | Iz možganskega tkiva izolirajo anandamid, prvi endokanabinoid (Devane in sod., 1992) |
| 1993 | CB2 najdejo v imunskih celicah vranice (Munro in sod., 1993) |
| 1995 | Identificirajo 2-AG, najprej v pasjem črevesju (Mechoulam in sod., 1995) in v možganih (Sugiura in sod., 1995) |
Kje v telesu so receptorji CB1 in CB2?
CB1 je najpogostejši kanabinoidni receptor. V zelo visokih ravneh je v delih možganov, ki sodelujejo pri spominu, mišljenju in gibanju, kot so hipokampus, bazalni gangliji in mali možgani (Herkenham in sod., 1990), v nižjih ravneh pa po vsem telesu (Mackie, 2008). Zunaj možganov je v živcih, črevesju, jetrih, maščobnem tkivu, skeletnih mišicah, kosteh, koži in očesu (Zou in Kumar, 2018). CB1 je receptor, prek katerega THC povzroča omamljenost.
Ena podrobnost iz prvih zemljevidov možganov se pogosto navaja. Področja možganskega debla, ki uravnavajo dihanje in srčni utrip, imajo zelo malo receptorjev CB1, kar bi po mnenju raziskovalcev lahko pojasnilo, zakaj visoki odmerki THC niso smrtni (Herkenham in sod., 1990).
CB2 so najprej našli v imunskih celicah vranice (Munro in sod., 1993). Je predvsem receptor imunskih celic, v zmernih ravneh pa je v črevesju, jetrih, maščobnem tkivu, kosteh ter srcu in žilah (Zou in Kumar, 2018). Možgani imajo veliko manj CB2 kot CB1, večinoma na svojih imunskih celicah (mikrogliji), vendar se ravni po poškodbi ali vnetju lahko močno zvišajo (Lu in Mackie, 2016).
Endokanabinoidi in rastlinski kanabinoidi delujejo tudi na druge tarče, med njimi na kanal TRPV1 (ki zaznava toploto in bolečino), GPR55 in družino PPAR. Nekateri raziskovalci zato govorijo o razširjenem »endokanabinoidomu« (Di Marzo in Piscitelli, 2015).
Kaj sta anandamid in 2-AG?
Anandamid in 2-AG sta telesu lastna glavna endokanabinoida. Oba nastaneta iz arahidonske kisline, maščobne kisline v celičnih membranah, vendar ju tvorijo in razgrajujejo različni encimi. Zato imata različni vlogi (Lu in Mackie, 2016).
| Anandamid (AEA) | 2-AG | |
|---|---|---|
| Odkrit | 1992, v prašičjih možganih | 1995, v pasjem črevesju in v možganih |
| Ime | Iz sanskrtske besede ananda, »blaženost« | Kratica za 2-arahidonoilglicerol |
| Količina v možganih | Nizka | Približno 170-krat več kot anandamida v podganjih možganih |
| Delovanje na CB1 in CB2 | Nizka učinkovitost na CB1, zelo nizka na CB2 | Visoka učinkovitost na obeh |
| Druge tarče | TRPV1, PPARα in PPARγ | Predvsem CB1 in CB2 |
| Tvorijo ga | Več poti; NAPE-PLD je najbolje raziskan | Predvsem encimi DAGL |
| Razgrajujejo ga | FAAH | MAGL, ABHD6 in ABHD12 |
Viri za preglednico: Devane 1992, Mechoulam 1995, Stella 1997 in Lu in Mackie 2016.
2-AG je glavni delavec. Je najbolj razširjen endokanabinoid in polni aktivator obeh receptorjev (Stella in sod., 1997). Je tudi glavni prenašalec v retrogradnem signalu »popusti« med živčnimi celicami (Lu in Mackie, 2016).
Anandamid je delni aktivator. Kjer je receptorjev malo, lahko celo oslabi učinek močnejših aktivatorjev. Vklopi tudi TRPV1, isti kanal, ki se odziva na pekočino čilija. FAAH ga hitro razgradi, zaviranje FAAH pa zviša njegovo raven. V preskušanju iz leta 2020 pri zdravih odraslih je eksperimentalno zdravilo, ki zavira FAAH, anandamid zvišalo približno desetkrat (Mayo in sod., 2020).
Telo izdeluje tudi več manjših prenašalcev, podobnih endokanabinoidom, kot so virodamin, noladin eter in N-arahidonoil dopamin (NADA). Njihove vloge so manj znane.
Endokanabinoidi in rastlinski kanabinoidi: v čem je razlika?
Predpona »endo« pomeni »od znotraj«. Endokanabinoide izdeluje telo; fitokanabinoidi (»fito« = rastlina) izvirajo iz konoplje. Skupini se srečata v istem sistemu, vendar se obnašata različno.
| Telesu lastni | Iz rastline | |
|---|---|---|
| Primeri | Anandamid, 2-AG | THC, CBD, CBG, CBN |
| Časovni potek | Tvorijo se po potrebi in se hitro odstranijo | Vneseni od zunaj |
| Na CB1 | Ga aktivirajo (2-AG v celoti, anandamid delno) | THC ga delno aktivira; CBD se komaj veže |
Viri: Lu in Mackie 2016 in Pertwee 2008. Več o rastlinski strani preberite v člankih kaj so kanabinoidi in kateri kanabinoidi so psihoaktivni.
Kako CBD deluje na endokanabinoidni sistem?
CBD se ne »veže« preprosto na kanabinoidne receptorje, kot se pogosto trdi. Sistematični pregled je ugotovil, da je CBD ligand za CB1 z zelo nizko afiniteto, ki kljub temu v živih sistemih posredno vpliva na delovanje CB1 (McPartland in sod., 2015). Raziskave kažejo na več poti:
- Spremeni odziv CB1. V celičnih študijah je CBD deloval kot negativni alosterični modulator: vezal se je na drugo mesto na CB1 in zmanjšal učinek THC in 2-AG, namesto da bi receptor vklopil (Laprairie in sod., 2015).
- Upočasni odstranjevanje anandamida. V laboratorijskih testih je CBD šibko zaviral FAAH in privzem anandamida v celice (Bisogno in sod., 2001). V bolnišničnem preskušanju iz leta 2012, v katerem so CBD jemali skozi usta v zdravilnem odmerku (800 mg na dan), se je raven anandamida v krvi zvišala (Leweke in sod., 2012).
- Deluje na druge tarče. V isti študiji iz leta 2001 je CBD aktiviral kanal TRPV1 z učinkom, podobnim kapsaicinu. Tudi s CB2 deluje drugače kot THC (Pertwee, 2008).
Zaradi tega posrednega delovanja CBD ne povzroča omamljenosti: CB1 ne vklopi tako kot THC. Večina teh ugotovitev izhaja iz celičnih in laboratorijskih študij, raziskave o tem, kako pomembna je vsaka pot pri ljudeh, pa se še razvijajo. Več v člankih kaj je CBD in kaj je THC.
Če jemljete zdravila
Encimi, ki odstranjujejo CBD iz telesa, odstranjujejo tudi številna zdravila. Če jemljete zdravila na recept, se pred uporabo CBD pogovorite z zdravnikom. Glejte interakcije CBD in zdravil.
Ali ima koža endokanabinoidni sistem?
Da. Kožne celice izdelujejo endokanabinoide in imajo receptorje CB1 in CB2 ter encime, ki endokanabinoide tvorijo in razgrajujejo. Pregledni članki ECS kože opisujejo kot vpleten v rast in obnovo kožnih celic, kožno pregrado, lasne mešičke in žleze lojnice ter lokalno imunsko ravnovesje kože (Bíró in sod., 2009; Tóth in sod., 2019).
V laboratorijskem modelu s človeškimi kožnimi celicami je CBD zvišal lastno raven anandamida v celicah (Petrosino in sod., 2018). Šlo je za celično študijo, raziskave o tem, kaj to pomeni za nego kože, pa se še razvijajo.
To je pomembno za to, kako prodajamo naše izdelke: naša CBD olja in kreme so kozmetični izdelki, priglašeni za uporabo na koži (CPNP v EU, SCPN v Združenem kraljestvu).
Ali imajo živali endokanabinoidni sistem?
Da. ECS je prisoten pri vseh sesalcih, kartiranje receptorjev pri drugih živalih pa je dejavno raziskovalno področje (Silver, 2019). Nekatera ključna odkritja izvirajo iz živali: 2-AG so najprej izolirali iz pasjega črevesja (Mechoulam in sod., 1995). V študiji na tekalni stezi se je endokanabinoidna signalizacija po intenzivnem teku zvišala pri ljudeh in psih, ne pa pri dihurjih (Raichlen in sod., 2012).
Kaj so naše raziskave v Bologni ugotovile o receptorjih pri mačkah in konjih?
Za dobro uporabo kanabinoidov pri živalih morajo raziskovalci najprej vedeti, kje so receptorji. Formula Swiss je financirala projekt, ki ga je vodil profesor Roberto Chiocchetti na Oddelku za veterinarske medicinske vede Univerze v Bologni. Njegov univerzitetni zapis ga navaja kot projekt iz obdobja 2019–2021 o receptorjih za CBD v prebavilih mačk in konj ter v spinalnih ganglijih konj. Ekipa je obarvala vzorce tkiva, da bi videla, katere celice imajo kanabinoidne receptorje. Vsak od petih spodnjih člankov navaja Formula Swiss kot financerja.
| Študija | Tkivo | Kaj so ugotovili |
|---|---|---|
| Stanzani 2020 | Mačji želodec in črevesje | CB1, CB2 in sorodni receptorji so široko razširjeni: črevesna sluznica, celice, ki proizvajajo hormone, imunske celice in črevesni živci |
| Polidoro 2021 | Mačja ustna sluznica, zdrava in z gingivostomatitisom | Receptorji so prisotni v zdravem tkivu in izrazito povečani v vnetem tkivu |
| Chiocchetti 2021 | Senzorični živčni gangliji konja (vrat) | CB1 v vseh preučenih senzoričnih nevronih in CB2 v približno 80 %, ter sorodni receptorji v njihovih podpornih celicah |
| Galiazzo 2022 | Senzorični živčni gangliji konja (vrat) | Štirje receptorji, na katere deluje CBD (TRPV1, PPARγ, GPR55, GPR3), v večini senzoričnih nevronov |
| Zamith Cunha 2023 | Ganglij obraznega živca konja (trigeminalni) | CB1, CB2, TRPV1 in PPARγ v večini senzoričnih nevronov |
V študiji mačjih ust so bile ravni receptorjev veliko višje v vnetem tkivu mačk s kroničnim gingivostomatitisom, bolečo boleznijo ust. Avtorji so sklenili, da ima ECS morda vlogo pri ohranjanju zdrave ustne sluznice (Polidoro in sod., 2021). Študije živcev konj so našle receptorje v celicah, ki prenašajo signale dotika in bolečine, kar daje osnovo za prihodnje raziskave bolečine pri konjih. Ekipa je kartirala tudi tanko črevo konja (Galiazzo in sod., 2021), eno od tem v univerzitetnem zapisu projekta.
To so študije tkiv. Kažejo, kje bi kanabinoidi lahko delovali, vendar nobena žival ni dobila CBD, noben izdelek ni bil preskušen in noben odmerek ni bil preučen. Raziskave receptorjev ekipe iz Bologne zajemajo tudi pse; glejte CBD za pse in CBD za mačke. Naša stran o znanstvenih raziskavah opisuje sodelovanje.
Iz naše proizvodnje
Zemljevidi receptorjev v tem vodniku so raziskave, ki smo jih plačali. Od leta 2019 do 2021 smo financirali ekipo profesorja Roberta Chiocchettija na Univerzi v Bologni, pet člankov pa navaja Formula Swiss kot financerja. Raziskave vodijo raziskovalci: mi financiramo, kar želijo preskusiti oni. Zato gre za temeljne raziskave tkiv in ne za preskušanje katerega od naših izdelkov.
Ali lahko svoj endokanabinoidni sistem podprete naravno?
Najbolje raziskan primer je telesna vadba. Pri treniranih mladih moških je 50 minut zmernega teka ali kolesarjenja aktiviralo endokanabinoidni sistem (Sparling in sod., 2003), raziskovalci pa to povezujejo s »tekaško evforijo«. Sistematični pregled iz leta 2014 je med dejavniki, ki lahko spremenijo endokanabinoidno aktivnost, navedel prehrano, vadbo, masažo in več zdravil. Sklenil je, da so za potrditev teh obetavnih pristopov potrebna preskušanja pri ljudeh (McPartland in sod., 2014).
Pogosta vprašanja
Kaj je endokanabinoidni sistem, preprosto povedano?
Je signalna mreža v telesu iz receptorjev (CB1 in CB2), prenašalcev, ki jih telo izdeluje samo (anandamid in 2-AG), in encimov, ki jih razgrajujejo. Celicam v možganih, živcih, imunskem sistemu in koži pomaga prilagajati delovanje, prav nanjo pa delujejo rastlinski kanabinoidi, kot sta THC in CBD.
Kaj sta receptorja CB1 in CB2?
Sta glavna kanabinoidna receptorja. CB1 je v zelo visokih ravneh v možganih, pa tudi v živcih, črevesju, jetrih, maščobnem tkivu in koži. CB2 je predvsem na imunskih celicah ter v vranici, črevesju, kosteh in koži. Omamljenost zaradi THC izvira iz CB1.
Kakšna je razlika med anandamidom in 2-AG?
Oba sta endokanabinoida, ki nastaneta iz arahidonske kisline. 2-AG je veliko bolj razširjen, v podganjih možganih približno 170-krat bolj kot anandamid, in v celoti aktivira CB1 in CB2. Anandamid je delni aktivator, ki deluje tudi na kanal TRPV1. FAAH razgrajuje anandamid; MAGL razgrajuje večino 2-AG.
Ali se CBD veže na receptorja CB1 ali CB2?
Le šibko. CBD ima zelo nizko afiniteto do CB1, vendar nanj deluje posredno: v celičnih študijah je spremenil odziv CB1 na THC in 2-AG. V laboratorijskih testih je upočasnil tudi razgradnjo anandamida in deluje na druge tarče, kot je TRPV1.
Zakaj vas CBD ne omami?
Omamljenost zaradi THC nastane z vklopom receptorjev CB1 v možganih. CBD CB1 ne vklopi; veže se le šibko in deluje večinoma posredno, zato ne povzroča omamnih učinkov THC.
Ali imajo psi, mačke in konji endokanabinoidni sistem?
Da. Sesalci imajo ta sistem skupen. Raziskave na Univerzi v Bologni, ki jih je financirala Formula Swiss, so kartirale kanabinoidne receptorje v črevesju in ustih mačk ter v senzoričnih živčnih ganglijih konj. Šlo je za študije tkiv; preskušen ni bil noben izdelek ali odmerek.
Ali lahko svoj endokanabinoidni sistem okrepite naravno?
Najbolje raziskan primer je telesna vadba: v eni študiji je 50 minut zmernega teka ali kolesarjenja aktiviralo endokanabinoidni sistem. Pregled iz leta 2014 je ugotovil, da lahko na endokanabinoidno aktivnost vplivajo tudi prehrana, vadba in masaža, in sklenil, da so potrebna dodatna preskušanja pri ljudeh.
Sorodni vodniki
Ta članek pojasnjuje znanost o endokanabinoidnem sistemu. Je splošna informacija, ne zdravniški ali veterinarski nasvet, in ne opisuje učinkov nobenega izdelka Formula Swiss. Naša olja in kreme so kozmetični izdelki za uporabo na koži. Če jemljete zdravila ali imate zdravstveno težavo, se pred uporabo CBD pogovorite z zdravnikom, pri živalih pa z veterinarjem.
Razkritje: Formula Swiss je financirala pet študij receptorjev pri mačkah in konjih na Univerzi v Bologni, navedenih v zgornji preglednici.
Nazadnje pregledano:
Viri
- Lu HC, Mackie K. An introduction to the endogenous cannabinoid system. Biol Psychiatry 2016;79:516–525. PMID 26698193
- Zou S, Kumar U. Cannabinoid receptors and the endocannabinoid system: signaling and function in the central nervous system. Int J Mol Sci 2018;19:833. PMID 29533978
- Mackie K. Cannabinoid receptors: where they are and what they do. J Neuroendocrinol 2008;20 Suppl 1:10–14. PMID 18426493
- Di Marzo V, Piscitelli F. The endocannabinoid system and its modulation by phytocannabinoids. Neurotherapeutics 2015;12:692–698. PMID 26271952
- Devane WA, et al. Determination and characterization of a cannabinoid receptor in rat brain. Mol Pharmacol 1988;34:605–613. PMID 2848184
- Matsuda LA, et al. Structure of a cannabinoid receptor and functional expression of the cloned cDNA. Nature 1990;346:561–564. PMID 2165569
- Herkenham M, et al. Cannabinoid receptor localization in brain. Proc Natl Acad Sci USA 1990;87:1932–1936. PMID 2308954
- Devane WA, et al. Isolation and structure of a brain constituent that binds to the cannabinoid receptor. Science 1992;258:1946–1949. PMID 1470919
- Munro S, et al. Molecular characterization of a peripheral receptor for cannabinoids. Nature 1993;365:61–65. PMID 7689702
- Mechoulam R, et al. Identification of an endogenous 2-monoglyceride, present in canine gut, that binds to cannabinoid receptors. Biochem Pharmacol 1995;50:83–90. PMID 7605349
- Sugiura T, et al. 2-Arachidonoylglycerol: a possible endogenous cannabinoid receptor ligand in brain. Biochem Biophys Res Commun 1995;215:89–97. PMID 7575630
- Stella N, et al. A second endogenous cannabinoid that modulates long-term potentiation. Nature 1997;388:773–778. PMID 9285589
- Mayo LM, et al. Elevated anandamide, enhanced recall of fear extinction, and attenuated stress responses following inhibition of fatty acid amide hydrolase. Biol Psychiatry 2020;87:538–547. PMID 31590924
- Pertwee RG. The diverse CB1 and CB2 receptor pharmacology of three plant cannabinoids: Δ9-tetrahydrocannabinol, cannabidiol and Δ9-tetrahydrocannabivarin. Br J Pharmacol 2008;153:199–215. PMID 17828291
- McPartland JM, et al. Are cannabidiol and Δ9-tetrahydrocannabivarin negative modulators of the endocannabinoid system? A systematic review. Br J Pharmacol 2015;172:737–753. PMID 25257544
- Laprairie RB, et al. Cannabidiol is a negative allosteric modulator of the cannabinoid CB1 receptor. Br J Pharmacol 2015;172:4790–4805. PMID 26218440
- Bisogno T, et al. Molecular targets for cannabidiol and its synthetic analogues: effect on vanilloid VR1 receptors and on the cellular uptake and enzymatic hydrolysis of anandamide. Br J Pharmacol 2001;134:845–852. PMID 11606325
- Leweke FM, et al. Cannabidiol enhances anandamide signaling and alleviates psychotic symptoms of schizophrenia. Transl Psychiatry 2012;2:e94. PMID 22832859
- Bíró T, et al. The endocannabinoid system of the skin in health and disease: novel perspectives and therapeutic opportunities. Trends Pharmacol Sci 2009;30:411–420. PMID 19608284
- Tóth KF, et al. Cannabinoid signaling in the skin: therapeutic potential of the "c(ut)annabinoid" system. Molecules 2019;24:918. PMID 30845666
- Petrosino S, et al. Anti-inflammatory properties of cannabidiol, a nonpsychotropic cannabinoid, in experimental allergic contact dermatitis. J Pharmacol Exp Ther 2018;365:652–663. PMID 29632236
- Silver RJ. The endocannabinoid system of animals. Animals 2019;9:686. PMID 31527410
- Raichlen DA, et al. Wired to run: exercise-induced endocannabinoid signaling in humans and cursorial mammals with implications for the "runner's high". J Exp Biol 2012;215:1331–1336. PMID 22442371
- Chiocchetti R. Curriculum vitae, University of Bologna (Formula Swiss-funded project, 2019–2021)
- Stanzani A, et al. Localization of cannabinoid and cannabinoid related receptors in the cat gastrointestinal tract. Histochem Cell Biol 2020;153:339–356. PMID 32095931
- Polidoro G, et al. Expression of cannabinoid and cannabinoid-related receptors in the oral mucosa of healthy cats and cats with chronic gingivostomatitis. J Feline Med Surg 2021;23:679–691. PMID 33174485
- Chiocchetti R, et al. Localisation of cannabinoid and cannabinoid-related receptors in the equine dorsal root ganglia. Equine Vet J 2021;53:549–557. PMID 32524649
- Galiazzo G, et al. Cellular distribution of cannabinoid-related receptors TRPV1, PPAR-gamma, GPR55 and GPR3 in the equine cervical dorsal root ganglia. Equine Vet J 2022;54:788–798. PMID 34418142
- Zamith Cunha R, et al. Expression of cannabinoid receptors in the trigeminal ganglion of the horse. Int J Mol Sci 2023;24:15949. PMID 37958932
- Galiazzo G, et al. Localisation of cannabinoid and cannabinoid-related receptors in the horse ileum. J Equine Vet Sci 2021;104:103688. PMID 34416995
- Sparling PB, et al. Exercise activates the endocannabinoid system. Neuroreport 2003;14:2209–2211. PMID 14625449
- McPartland JM, et al. Care and feeding of the endocannabinoid system: a systematic review of potential clinical interventions that upregulate the endocannabinoid system. PLoS One 2014;9:e89566. PMID 24622769
